Harry Sinclair Lewis nacque il 7 febbraio 1885, a Sauk Center, nel Minnesota, il più giovane di tre ragazzi. Il Sauk Center, una città bucolica della prateria di 2.800 abitanti, ospitava principalmente famiglie scandinave, e Lewis disse che "frequentava la normale scuola pubblica, insieme a molti Madsens, Olesons, Nelsons, Hedins, Larsons", molti dei quali sarebbero diventati i modelli per personaggi nei suoi romanzi.
Lewis si iscrisse alla Yale Univesity nel 1903 e presto si dedicò alla vita letteraria nel campus, scrivendo per la rivista letteraria e il giornale universitario, oltre a lavorare come reporter a tempo parziale Associated Press e il giornale locale. Non si laureò fino al 1908, dopo essersi preso un po 'di tempo libero per vivere nella collaborativa Helicon Home Colony di Upton Sinclair nel New Jersey e viaggiò a Panama.
Per alcuni anni dopo Yale, si spostò da una costa all'altra e da un lavoro all'altro, lavorando come reporter ed editore e lavorando anche su racconti. Nel 1914, vide costantemente la sua fiction su riviste popolari come il Saturday Evening Post, e ha iniziato a lavorare su romanzi.
Tra il 1914 e il 1919, pubblicò cinque romanzi: Il nostro Mr. Wrenn, The Trail of the Hawk, The Job, The Innocents, e Aria libera. "Tutti morti prima che l'inchiostro fosse asciutto", ha detto in seguito.
Con il suo sesto romanzo, Strada principale (1920), Lewis ha finalmente riscontrato un successo commerciale e critico. Ricreando il Sauk Center della sua giovinezza come Gopher Prairie, la sua bruciante satira dell'insularità dalla mentalità ristretta della vita in una piccola città è stata un successo tra i lettori, vendendo 180.000 copie solo nel suo primo anno.
Lewis si crogiolava nella controversia che circonda il libro. "Uno dei miti americani più preziosi era che tutti i villaggi americani erano particolarmente nobili e felici, e qui un americano attaccò quel mito", scrisse nel 1930. "Scandaloso".
Strada principale è stato inizialmente scelto per il Premio Pulitzer del 1921 nella finzione, ma il Consiglio di fondazione ha annullato i giudici perché il romanzo non "presentava l'atmosfera salutare della vita americana" dettata dalle regole. Lewis non perdonò il leggero, e quando gli fu assegnato il Pulitzer nel 1926 per Arrowsmith, l'ha rifiutato.
Lewis ha seguito Strada principale con romanzi simili Babbitt (1922), Arrowsmith (1925), mantrap (1926), Elmer Gantry (1927), L'uomo che sapeva Coolidge (1928) e Dodsworth (1929). Nel 1930, divenne il primo americano a ricevere il premio Nobel per la letteratura "per la sua arte grafica e descrittiva e la sua capacità di creare, con arguzia e umorismo, nuovi tipi di personaggi".
Nella sua dichiarazione autobiografica al comitato Nobel, Lewis notò che aveva viaggiato per il mondo, ma "il mio vero viaggio [sic] è stato seduto in Pullman a fumare macchine, in un villaggio del Minnesota, in una fattoria del Vermont, in un hotel a Kansas City o Savannah, ascoltando il normale drone quotidiano di quelle che per me sono le persone più affascinanti ed esotiche del mondo: i cittadini medi degli Stati Uniti, con la loro cordialità verso gli estranei e la loro ruvida presa in giro, la loro passione per l'avanzamento materiale e il loro timido idealismo , il loro interesse per tutto il mondo e il loro orgoglioso provincialismo, le complesse complessità che un romanziere americano ha il privilegio di rappresentare. "
Lewis si è sposato due volte, per primo Voga editore Grace Hegger (dal 1914-1925) e poi alla giornalista Dorothy Thompson (dal 1928 al 1942). Ogni matrimonio ha avuto come conseguenza un figlio, Wells (nato nel 1917) e Michael (nato nel 1930). Wells Lewis fu ucciso in combattimento nell'ottobre del 1944, nel pieno della seconda guerra mondiale.
Come autore, Lewis è stato estremamente prolifico, scrivendo 23 romanzi tra il 1914 e la sua morte nel 1951. Ha anche scritto oltre 70 racconti, una manciata di opere teatrali e almeno una sceneggiatura. Venti dei suoi romanzi sono stati adattati al cinema.
Alla fine degli anni '30, anni di alcolismo e depressione stavano erodendo sia la qualità del suo lavoro che i suoi rapporti personali. Il suo matrimonio con Dorothy Thompson fallì in parte perché sentiva che il suo successo professionale lo faceva sembrare piccolo in confronto, ed era sempre più geloso del fatto che altri scrittori stessero diventando leggende letterarie mentre il suo corpo di lavoro stava cadendo in relativa oscurità.
Il suo cuore si indebolì a causa del forte bere, Lewis morì a Roma il 10 gennaio 1951. I suoi resti cremati furono restituiti al Sauk Center, dove fu sepolto nel complotto familiare.
Nei giorni successivi alla sua morte, Dorothy Thompson scrisse un elogio consacrato a livello nazionale per il suo ex marito. "Ha ferito moltissime persone", ha osservato. “Perché in lui c'erano grandi ferite, che a volte prendeva su altri. Eppure, nelle 24 ore successive alla sua morte, ho visto alcuni di quelli che ha ferito più sciolti nelle lacrime. Qualcosa è andato, qualcosa di prodigo, ribald, grande e alto. Il paesaggio è più noioso. "