Dal 1846 al 1848, gli Stati Uniti d'America e il Messico andarono in guerra. Ci furono diverse ragioni per cui lo fecero, ma i più importanti furono l'annessione degli Stati Uniti al Texas e il desiderio degli americani per la California e altri territori messicani. Gli americani presero l'offensiva, invadendo il Messico su tre fronti: da nord attraverso il Texas, da est attraverso il porto di Veracruz e verso ovest (l'attuale California e New Mexico). Gli americani vinsero ogni grande battaglia della guerra, soprattutto grazie a artiglieria e ufficiali superiori. Nel settembre 1847, il generale americano Winfield Scott conquistò Città del Messico: questa fu l'ultima goccia per i messicani, che alla fine si sedettero per negoziare. La guerra è stata disastrosa per il Messico, in quanto è stata costretta a firmare quasi metà del suo territorio nazionale, tra cui California, New Mexico, Nevada, Utah e parti di molti altri attuali stati degli Stati Uniti.
Il presidente americano James K. Polk intendeva invadere e detenere i territori che desiderava, così mandò il generale Stephen Kearny a ovest da Fort Leavenworth con 1.700 uomini per invadere e detenere il Nuovo Messico e la California. Kearny catturò Santa Fe e poi divise le sue forze, inviando un grande contingente a sud sotto Alexander Doniphan. Alla fine Doniphan avrebbe conquistato la città di Chihuahua.
Nel frattempo, la guerra era già iniziata in California. Il capitano John C. Frémont era stato nella regione con 60 uomini: organizzarono coloni americani in California per ribellarsi alle autorità messicane. Aveva il supporto di alcune navi della marina americana nella zona. La lotta tra questi uomini e i messicani andò avanti e indietro per alcuni mesi fino a quando Kearny arrivò con ciò che restava del suo esercito. Sebbene fosse sceso a meno di 200 uomini, Kearny fece la differenza: nel gennaio del 1847 il nord-ovest messicano era nelle mani degli americani.
Il generale americano Zachary Taylor era già in Texas con il suo esercito in attesa che scoppiassero le ostilità. Al confine c'era già un grande esercito messicano: Taylor lo fece sbarcare due volte all'inizio di maggio del 1846 nella battaglia di Palo Alto e nella battaglia di Resaca de la Palma. Durante entrambe le battaglie, le unità di artiglieria americane superiori dimostrarono la differenza.
Le perdite costrinsero i messicani a ritirarsi a Monterrey: Taylor seguì e prese la città nel settembre del 1846. Taylor si trasferì a sud e fu ingaggiato da un massiccio esercito messicano sotto il comando del generale Santa Anna nella battaglia di Buena Vista il 23 febbraio , 1847: Taylor ancora una volta prevalse.
Gli americani speravano di aver dimostrato il loro punto: l'invasione di Taylor era andata bene e la California era già saldamente sotto controllo. Mandarono inviati in Messico nella speranza di porre fine alla guerra e di ottenere la terra che desideravano: il Messico non ne avrebbe avuto nulla. Polk e i suoi consiglieri decisero di inviare un altro esercito in Messico e il generale Winfield Scott fu scelto per guidarlo.
Il percorso migliore per arrivare a Città del Messico era attraversare il porto atlantico di Veracruz. Nel marzo del 1847, Scott iniziò a sbarcare le sue truppe vicino a Veracruz. Dopo un breve assedio, la città si arrese. Scott marciò nell'entroterra, sconfiggendo Santa Anna nella battaglia di Cerro Gordo il 17-18 aprile lungo la strada. Entro agosto Scott era alle porte della stessa Città del Messico. Ha sconfitto i messicani nelle battaglie di Contreras e Churubusco il 20 agosto, guadagnando un colpo d'occhio in città. Le due parti si accordarono per un breve armistizio, durante il quale Scott sperava che i messicani avrebbero finalmente negoziato, ma il Messico si rifiutava ancora di firmare i suoi territori a nord.
Nel settembre del 1847, Scott attaccò di nuovo, schiacciando la fortificazione messicana a Molino del Rey prima di attaccare la fortezza di Chapultepec, che era anche l'Accademia militare messicana. Chapultepec sorvegliava l'ingresso della città: una volta caduta gli americani furono in grado di prendere e trattenere Città del Messico. Il generale Santa Anna, vedendo che la città era caduta, si ritirò con le truppe rimaste per tentare senza successo di tagliare le linee di rifornimento americane vicino a Puebla. La grande fase di combattimento della guerra era terminata.
I politici e i diplomatici messicani furono infine costretti a negoziare sul serio. Per i prossimi mesi, incontrarono il diplomatico americano Nicholas Trist, a cui Polk aveva ordinato di assicurare tutto il nord-ovest messicano in qualsiasi accordo di pace.
Nel febbraio del 1848, le due parti si accordarono sul trattato di Guadalupe Hidalgo. Il Messico è stato costretto a sottoscrivere tutta la California, lo Utah e il Nevada, nonché parti del New Mexico, dell'Arizona, del Wyoming e del Colorado in cambio di $ 15 milioni di dollari e l'esonero di circa $ 3 milioni in più nella precedente responsabilità. Il Rio Grande è stato istituito come confine del Texas. Le persone che vivevano in questi territori, comprese diverse tribù di nativi americani, si riservavano le loro proprietà e i loro diritti e dovevano ottenere la cittadinanza americana dopo un anno. Infine, i futuri disaccordi tra Stati Uniti e Messico sarebbero risolti dalla mediazione, non dalla guerra.
Sebbene sia spesso trascurato rispetto alla guerra civile americana, scoppiata circa 12 anni dopo, la guerra messicano-americana era altrettanto importante per la storia americana. I vasti territori conquistati durante la guerra costituiscono una grande percentuale degli attuali Stati Uniti. Come ulteriore vantaggio, l'oro è stato scoperto poco dopo in California, il che ha reso le terre appena acquisite ancora più preziose.
La guerra messicano-americana fu per molti versi un precursore della guerra civile. La maggior parte degli importanti generali della guerra civile hanno combattuto nella guerra messicano-americana, tra cui Robert E. Lee, Ulisse S. Grant, William Tecumseh Sherman, George Meade, George McClellan, Stonewall Jackson e molti altri. La tensione tra gli stati schiavi degli Stati Uniti meridionali e gli stati liberi del nord è stata aggravata dall'aggiunta di così tanti nuovi territori: questo ha accelerato l'inizio della guerra civile.
La guerra messicano-americana fece la reputazione dei futuri presidenti degli Stati Uniti. Ulysses S. Grant, Zachary Taylor e Franklin Pierce hanno combattuto tutti in guerra e James Buchanan era il segretario di stato di Polk durante la guerra. Un deputato di nome Abraham Lincoln si è fatto un nome a Washington opponendosi vocalmente alla guerra. Jefferson Davis, che sarebbe diventato presidente degli Stati Confederati d'America, si distinse anche durante la guerra.
Se la guerra fu una manna per gli Stati Uniti d'America, fu un disastro per il Messico. Se si include il Texas, il Messico ha perso più della metà del suo territorio nazionale negli Stati Uniti tra il 1836 e il 1848. Dopo la sanguinosa guerra, il Messico era in rovina fisicamente, economicamente, politicamente e socialmente. Molti gruppi di contadini hanno approfittato del caos della guerra per condurre rivolte in tutto il paese: il peggio è stato nello Yucatan, dove sono state uccise centinaia di migliaia di persone.