Negli anni immediatamente successivi alla seconda guerra mondiale, l'esercito americano fece affidamento su una varietà di bombardieri convertiti e aerei simili per raccogliere ricognizioni strategiche. Con l'ascesa della Guerra Fredda, fu riconosciuto che questi velivoli erano estremamente vulnerabili alle attività di difesa aerea sovietiche e di conseguenza sarebbero state di scarsa utilità nel determinare le intenzioni del Patto di Varsavia. Di conseguenza, è stato stabilito che era necessario un aereo in grado di volare a 70.000 piedi poiché i combattenti sovietici esistenti e i missili terra-aria erano incapaci di raggiungere quell'altitudine.
Procedendo con il nome in codice "Aquatone", la US Air Force ha emesso contratti per Bell Aircraft, Fairchild e Martin Aircraft per progettare un nuovo aereo da ricognizione in grado di soddisfare le loro esigenze. Apprendendo questo, Lockheed si rivolse all'ingegnere di punta Clarence "Kelly" Johnson e chiese al suo team di creare un design tutto suo. Lavorando nella propria unità, nota come "Skunk Works", il team di Johnson ha prodotto un progetto noto come CL-282. Questo essenzialmente sposò la fusoliera di un design precedente, l'F-104 Starfighter, con un ampio set di ali simili a quelle di un aliante.
Presentando il CL-282 all'USAF, il design di Johnson è stato respinto. Nonostante questo fallimento iniziale, il progetto ricevette presto un riscontro da parte del pannello delle capacità tecnologiche del presidente Dwight D. Eisenhower. Sorvegliato da James Killian del Massachusetts Institute of Technology e incluso Edwin Land della Polaroid, questo comitato aveva il compito di esplorare nuove armi di intelligence per proteggere gli Stati Uniti dagli attacchi. Mentre inizialmente hanno concluso che i satelliti erano l'approccio ideale per la raccolta di informazioni, la tecnologia necessaria era ancora lontana diversi anni.
Di conseguenza, decisero che era necessario un nuovo aereo spia per il prossimo futuro. Chiedendo aiuto a Robert Amory della Central Intelligence Agency, visitarono Lockheed per discutere del progetto di un simile aereo. All'incontro con Johnson fu detto che tale progetto esisteva già ed era stato respinto dall'USAF. Indicato il CL-282, il gruppo fu impressionato e raccomandò al capo della CIA Allen Dulles che l'agenzia avrebbe finanziato l'aereo. Dopo essersi consultato con Eisenhower, il progetto è andato avanti e Lockheed ha ottenuto un contratto da $ 22,5 milioni per l'aeromobile.
Man mano che il progetto andava avanti, il design fu ri-designato U-2 con la "U" che stava per "utilità" deliberatamente vaga. Alimentato dal motore turbojet Pratt & Whitney J57, l'U-2 è stato progettato per ottenere voli ad alta quota con una lunga autonomia. Di conseguenza, la cellula è stata creata per essere estremamente leggera. Questo, insieme alle sue caratteristiche simili all'aliante, rende l'U-2 un aereo difficile da pilotare e uno con un'alta velocità di stallo rispetto alla sua velocità massima. A causa di questi problemi, l'U-2 è difficile da atterrare e richiede l'inseguimento dell'auto con un altro pilota U-2 per aiutare a far parlare l'aereo.
Nel tentativo di risparmiare peso, Johnson originariamente progettò l'U-2 per decollare da un carrello e atterrare su una slitta. Questo approccio è stato successivamente abbandonato a favore del carrello di atterraggio in una configurazione di bicicletta con ruote situate dietro l'abitacolo e il motore. Per mantenere l'equilibrio durante il decollo, ruote ausiliarie note come pogos sono installate sotto ogni ala. Questi cadono via quando l'aereo lascia la pista. A causa dell'altitudine operativa dell'U-2, i piloti indossano l'equivalente di una tuta spaziale per mantenere livelli adeguati di ossigeno e pressione. I primi U-2 trasportavano una varietà di sensori nel naso e telecamere in una baia a poppa della cabina di pilotaggio.
L'U-2 volò per la prima volta il 1 agosto 1955 con il pilota collaudatore Lockheed Tony LeVier ai comandi. I test continuarono e entro la primavera del 1956 l'aereo era pronto per il servizio. Riservando l'autorizzazione ai sorvoli dell'Unione Sovietica, Eisenhower lavorò per raggiungere un accordo con Nikita Krusciov sulle ispezioni aeree. Quando fallì, autorizzò le prime missioni U-2 quell'estate. In gran parte volando dalla base aerea di Adana (ribattezzata Incirlik AB il 28 febbraio 1958) in Turchia, gli U-2 volati dai piloti della CIA entrarono nello spazio aereo sovietico e raccolsero preziose informazioni.
Sebbene il radar sovietico fosse in grado di tracciare i sorvoli, né i loro intercettori né i missili potevano raggiungere l'U-2 a 70.000 piedi. Il successo dell'U-2 ha portato la CIA e le forze armate statunitensi a premere la Casa Bianca per ulteriori missioni. Sebbene Krusciov protestasse per i voli, non fu in grado di provare che l'aereo fosse americano. Procedendo in completa segretezza, i voli sono proseguiti da Incirlik e dalle basi dirette in Pakistan per i prossimi quattro anni. Il 1 maggio 1960, l'U-2 fu messo sotto i riflettori pubblici quando uno volato da Francis Gary Powers fu abbattuto su Sverdlovsk da un missile terra-aria.
Catturato, Powers divenne il centro dell'incidente U-2 risultante che mise in imbarazzo Eisenhower e concluse effettivamente una riunione al vertice a Parigi. L'incidente ha portato ad un'accelerazione della tecnologia satellitare spia. Rimanendo una risorsa strategica chiave, i sorvoli U-2 di Cuba nel 1962 fornirono le prove fotografiche che hanno scatenato la crisi dei missili cubani. Durante la crisi, un U-2 pilotato dal maggiore Rudolf Anderson, Jr. fu abbattuto dalle difese aeree cubane. Con il miglioramento della tecnologia missilistica terra-aria, sono stati compiuti sforzi per migliorare il velivolo e ridurre la sezione del radar. Ciò non ebbe successo e iniziarono i lavori su un nuovo velivolo per condurre sorvoli dell'Unione Sovietica.
All'inizio degli anni '60, gli ingegneri lavorarono anche allo sviluppo di varianti compatibili con la portaerei (U-2G) per estenderne la gamma e la flessibilità. Durante la guerra del Vietnam, gli U-2 furono usati per missioni di ricognizione ad alta quota nel Vietnam del Nord e volarono dalle basi nel Vietnam del Sud e in Thailandia. Nel 1967, il velivolo fu notevolmente migliorato con l'introduzione dell'U-2R. Circa il 40% più grande rispetto all'originale, l'U-2R presentava capsule sottosella e una gamma migliorata. A ciò si aggiunse nel 1981 una versione di ricognizione tattica denominata TR-1A. L'introduzione di questo modello ha riavviato la produzione del velivolo per soddisfare le esigenze dell'USAF. All'inizio degli anni '90, la flotta U-2R è stata aggiornata allo standard U-2S che includeva motori migliorati.
L'U-2 ha anche visto il servizio in un ruolo non militare con la NASA come velivolo di ricerca ER-2. Nonostante l'età avanzata, l'U-2 rimane in servizio grazie alla sua capacità di eseguire voli diretti verso obiettivi di ricognizione con breve preavviso. Sebbene ci siano stati sforzi per ritirare l'aereo nel 2006, ha evitato questo destino a causa della mancanza di un aereo con capacità simili. Nel 2009, l'USAF ha annunciato l'intenzione di mantenere l'U-2 fino al 2014 mentre lavorava per sviluppare l'RQ-4 Global Hawk senza pilota in sostituzione.