All'età di 20 anni, nel 1520, Carlo V governava la più grande collezione di terre europee da Carlo Magno più di 700 anni prima. Carlo era duca di Borgogna, re dell'Impero spagnolo e dei territori asburgici, che comprendeva l'Austria e l'Ungheria, nonché imperatore del Sacro Romano Impero; ha continuato ad acquisire più terra per tutta la vita. Problematicamente per Charles, ma interessante per gli storici, ha acquisito queste terre frammentariamente - non c'era una sola eredità - e molti dei territori erano paesi indipendenti con i propri sistemi di governo e scarso interesse comune. Questo impero, o monarchia, potrebbe aver portato il potere di Charles, ma gli ha anche causato grandi problemi.
Carlo ereditò l'impero spagnolo nel 1516; questo includeva la Spagna peninsulare, Napoli, diverse isole del Mediterraneo e grandi tratti dell'America. Sebbene Charles avesse il chiaro diritto di ereditare, il modo in cui lo fece causò turbamento: nel 1516 Charles divenne reggente dell'Impero spagnolo per conto della madre malata di mente. Pochi mesi dopo, con sua madre ancora viva, Charles si dichiarò re.
Il modo in cui Charles salì al trono causò turbamento, con alcuni spagnoli che desideravano che sua madre rimanesse al potere; altri sostenevano il fratello minore di Charles come erede. D'altra parte, c'erano molti che si affollavano alla corte del nuovo re. Carlo causò più problemi nel modo in cui inizialmente governava il regno: alcuni temevano di non avere esperienza, e alcuni spagnoli temevano che Carlo si sarebbe concentrato sulle sue altre terre, come quelle che avrebbe ereditato dal Sacro Romano Imperatore Massimiliano. Queste paure si acuirono quando Charles impiegò a mettere da parte gli altri suoi affari e si recò in Spagna per la prima volta: diciotto mesi.
Charles causò altri problemi, molto più tangibili, quando arrivò nel 1517. Promise a un raduno di città chiamato Cortes di non nominare gli stranieri in posizioni importanti; quindi ha emesso lettere che naturalizzano alcuni stranieri e li ha nominati in posizioni importanti. Inoltre, avendo ottenuto un grande sussidio alla corona dalle Cortes di Castiglia nel 1517, Charles ruppe la tradizione e chiese un altro grosso pagamento mentre il primo veniva pagato. Fino a quel momento aveva trascorso poco tempo in Castiglia e il denaro era finanziare la sua pretesa al trono del Sacro Romano Impero, un'avventura straniera temuta dai castigliani. Questo, e la sua debolezza quando si trattava di risolvere i conflitti interni tra le città e i nobili, causava grande turbamento.
Durante gli anni 1520-21, la Spagna conobbe una grande ribellione all'interno del suo regno castigliano, una rivolta che è stata descritta come "la più grande rivolta urbana nella prima Europa moderna". (Bonney, Gli stati dinastici europei, Longman, 1991, pag. 414) Anche se certamente vero, questa affermazione nasconde una componente rurale successiva, ma comunque significativa. C'è ancora dibattito su quanto la rivolta sia arrivata al successo, ma questa ribellione delle città castigliane - che hanno formato i loro consigli locali o "comuni" - includeva un vero mix di cattiva gestione contemporanea, rivalità storica e interesse personale politico. Charles non era completamente da biasimare, poiché la pressione era cresciuta nell'ultimo mezzo secolo quando le città si sentivano sempre più perdere potere contro la nobiltà e la corona.
Le rivolte contro Charles erano iniziate prima ancora che lasciasse la Spagna nel 1520 e, man mano che le rivolte si diffondevano, le città iniziarono a respingere il suo governo e a formare il proprio: consigli chiamati comuneros. Nel giugno del 1520, quando i nobili rimasero in silenzio, sperando di trarre profitto dal caos, i comuneros si incontrarono e si formarono insieme nella Santa Junta (Lega Santa). Il reggente di Charles mandò un esercito a gestire la ribellione, ma ciò perse la guerra di propaganda quando iniziò un incendio che distrusse Medina del Campo. Altre città si unirono alla Santa Junta.
Mentre la ribellione si diffuse nel nord della Spagna, la Santa Junta inizialmente tentò di ottenere dalla madre di Carlo V, la vecchia regina, un sostegno. Quando fallì, la Santa Junta inviò un elenco di richieste a Charles, un elenco destinato a mantenerlo re e moderare le sue azioni e renderlo più spagnolo. Le richieste includevano che Charles tornasse in Spagna e attribuisse alle Cortes un ruolo molto maggiore nel governo.
Man mano che la ribellione cresceva, apparvero delle crepe nell'alleanza delle città, ognuna con la propria agenda. Anche la pressione di rifornire le truppe cominciò a dirlo. La ribellione si diffuse nelle campagne, dove la gente dirigeva la propria violenza contro la nobiltà e il re. Questo fu un errore, poiché i nobili che si erano accontentati di far proseguire la rivolta ora reagivano contro la nuova minaccia. Furono i nobili a sfruttare Charles per negoziare un insediamento e un nobile esercito guidato che schiacciò i comuneros in battaglia.
La rivolta finì effettivamente dopo che la Santa Junta fu sconfitta in battaglia a Villalar nell'aprile del 1521, anche se le tasche rimasero fino all'inizio del 1522. La reazione di Carlo non fu dura data le norme del giorno e le città mantennero molti dei loro privilegi. Tuttavia, le Cortes non avrebbero mai guadagnato ulteriore potere e divenne una banca glorificata per il re.
Charles affrontò un'altra ribellione avvenuta contemporaneamente alla rivolta del Comunero, in una regione della Spagna più piccola e meno importante dal punto di vista finanziario. Questa era la Germania, nata da una milizia creata per combattere i pirati barbareschi, un consiglio che voleva creare una Venezia come città-stato, e rabbia di classe tanto quanto antipatia per Charles. La ribellione fu schiacciata dalla nobiltà senza molto aiuto alla corona.
Charles tornò in Spagna nel 1522 per ritrovare il potere reale. Nel corso dei prossimi anni, ha lavorato per cambiare il rapporto tra se stesso e gli spagnoli, imparando il castigliano, sposando una donna iberica e chiamando la Spagna il cuore del suo impero. Le città erano piegate e potevano ricordare ciò che avevano fatto se mai si fossero opposte a Carlo, e i nobili avevano combattuto per un rapporto più stretto con lui.