Letteralmente, il nome Mesopotamia significa "la terra tra i fiumi" in greco; meso è "medio" o "tra" e "potam" è una parola radice per "fiume", vista anche nella parola ippopotamo o "cavallo fluviale". La Mesopotamia era l'antico nome di quello che oggi è l'Iraq, la terra tra i fiumi Tigri ed Eufrate. A volte è stato anche identificato con la Mezzaluna fertile, sebbene tecnicamente la Mezzaluna fertile abbia assorbito parti di quelli che ora sono molti altri paesi nel sud-ovest asiatico.
I fiumi della Mesopotamia si allagavano su un modello regolare, portando molta acqua e un ricco nuovo terriccio dalle montagne. Di conseguenza, questa zona è stata uno dei primi luoghi in cui le persone vivevano in agricoltura. Già 10.000 anni fa, gli agricoltori della Mesopotamia iniziarono a coltivare cereali come l'orzo. Hanno anche addomesticato animali come pecore e bovini, che hanno fornito una fonte di cibo alternativa, lana e pelli e letame per fertilizzare i campi.
Con l'espansione della popolazione della Mesopotamia, le persone avevano bisogno di più terra per coltivare. Al fine di diffondere le loro fattorie nelle aree aride del deserto più lontane dai fiumi, hanno inventato una forma complicata di irrigazione usando canali, dighe e acquedotti. Questi progetti di lavori pubblici hanno anche permesso loro un certo controllo sulle alluvioni annuali dei fiumi Tigri ed Eufrate, sebbene i fiumi continuassero a travolgere le dighe regolarmente.
In ogni caso, questa ricca base agricola ha permesso alle città di svilupparsi in Mesopotamia, così come governi complessi e alcune delle prime gerarchie sociali dell'umanità. Una delle prime grandi città fu Uruk, che controllava gran parte della Mesopotamia da circa 4400 a 3100 a.C. Durante questo periodo, il popolo della Mesopotamia inventò una delle prime forme di scrittura, chiamata cuneiforme. Cuneiforme è costituito da motivi a forma di cuneo pressati in tavolette di fango bagnato con uno strumento di scrittura chiamato stilo. Se la tavoletta venisse quindi cotta in un forno (o accidentalmente nel fuoco di una casa), il documento verrebbe conservato quasi indefinitamente.
Nel corso dei prossimi mille anni, altri importanti regni e città sorsero in Mesopotamia. Verso il 2350 a.C., la parte settentrionale della Mesopotamia era governata dalla città-stato di Akkad, vicino a quella che oggi è Falluja, mentre la regione meridionale era chiamata Sumer. Un re chiamato Sargon (2334-2279 a.C.) conquistò le città-stato di Ur, Lagash e Umma e unì Sumer e Akkad per creare uno dei primi grandi imperi del mondo.
Qualche tempo nel terzo millennio a.C., una città chiamata Babilonia fu costruita da persone sconosciute sul fiume Eufrate. È diventato un centro politico e culturale molto importante della Mesopotamia sotto il re Hammurabi, r. 1792-1750 a.C., che registrò il famoso "Codice di Hammurabi" per regolarizzare le leggi nel suo regno. I suoi discendenti governarono fino a quando non furono rovesciati dagli Ittiti nel 1595 a.C..
La città-stato dell'Assiria intervenne per colmare il vuoto di potere lasciato dal crollo dello stato sumero e dal successivo ritiro degli Ittiti. Il periodo medio assiro durò dal 1390 al 1076 a.C., e gli Assiri si ripresero da un periodo oscuro lungo un secolo per diventare di nuovo il potere preminente in Mesopotamia dal 911 a.C. fino a quando la loro capitale di Ninive fu saccheggiata dai Medi e dagli Sciti nel 612 a.C..
Babilonia salì nuovamente alla ribalta ai tempi del re Nabucodonosor II, 604-561 a.C., creatore dei famosi giardini pensili di Babilonia. Questa caratteristica del suo palazzo era considerata una delle sette meraviglie del mondo antico.
Dopo circa il 500 a.C., la regione conosciuta come Mesopotamia cadde sotto l'influenza dei persiani, dall'attuale Iran. I persiani avevano il vantaggio di essere sulla via della seta, e quindi ottenere un taglio del commercio tra Cina, India e mondo mediterraneo. La Mesopotamia non riguadagnerebbe la sua influenza sulla Persia fino a circa 1500 anni dopo, con l'ascesa dell'Islam.