Il periodo del Paleolitico medio (da circa 200.000 a 45.000 anni fa) è quando gli umani arcaici includevano Homo sapiens neanderthalensis apparve e fiorì in tutto il mondo. Gli handax continuarono nell'uso, ma fu creato un nuovo tipo di kit di utensili in pietra chiamato Mousterian, che includeva anime appositamente preparate e strumenti specializzati.
Il metodo vivente nel Paleolitico medio per entrambi Homo sapiens e i nostri cugini di Neanderthal includevano lo scavenging, ma ci sono anche prove evidenti delle attività di caccia e raccolta. Sepolture umane deliberate, con prove alquanto controverse del comportamento rituale, si trovano in una manciata di siti come La Ferrassie e Shanidar Cave.
55.000 anni fa, gli esseri umani arcaici si prendevano cura dei loro anziani, come dimostrato in siti come La Chapelle aux Saintes. Alcune prove del cannibalismo si trovano anche in luoghi come Krapina e Blombos Cave.
Il Paleolitico medio termina con la graduale scomparsa del Neanderthal e l'ascesa di Homo sapiens sapiens, circa 40.000 a 45.000 anni fa. Ciò non è accaduto dall'oggi al domani. Le origini dei moderni comportamenti umani sono delineate nelle industrie Howiesons Poort / Stillbay dell'Africa meridionale, a partire forse da 77.000 anni fa e lasciando l'Africa lungo una rotta dispersione meridionale.
Una manciata di siti sembrano suggerire che le date per il passaggio al Paleolitico superiore siano decisamente fuori moda. L'Ateriano, un'industria di utensili in pietra che si pensava fosse stata datata al Paleolitico superiore, è ora riconosciuta come l'età della pietra media, risalente forse a 90.000 anni fa. Un sito di Aterian, che mostra il primo comportamento di tipo paleolitico superiore, ma datato molto prima, è alla Grotte des Pigeons in Marocco, dove sono state scoperte perle di conchiglia datate 82.000 anni fa. Un altro sito problematico è Pinnacle Point, in Sudafrica, dove l'uso dell'ocra rossa è stato documentato a ca. 165.000 anni fa. Solo il tempo ci dirà se queste date rimarranno accurate con i calcoli scientifici.
Anche Neanderthal ha resistito. L'ultimo sito Neanderthal conosciuto, da ca. 25.000 anni fa, è la grotta di Gorham a Gibilterra. Infine, il dibattito è ancora inquieto sugli individui Flores, risalente al Paleolitico medio ma che si estende bene nell'Alto, che può rappresentare la specie di ominina separata Homo floresiensis.