L'11 maggio 1502, Cristoforo Colombo partì per il suo quarto e ultimo viaggio nel Nuovo Mondo con una flotta di quattro navi. La sua missione era quella di esplorare aree inesplorate a ovest dei Caraibi nella speranza di trovare un passaggio in Oriente. Mentre Colombo esplorava parti dell'America centrale meridionale, le sue navi si disintegrarono durante il viaggio, lasciando Colombo e i suoi uomini bloccati per quasi un anno.
Molto era successo dall'audace viaggio di scoperta del 1492 di Colombo. Dopo quello storico viaggio, Colombo fu rimandato nel Nuovo Mondo per fondare una colonia. Mentre era un marinaio di talento, Colombo era un terribile amministratore e la colonia che fondò su Hispaniola si voltò contro di lui. Dopo il suo terzo viaggio, Colombo fu arrestato e rimandato in Spagna in catene. Anche se fu rapidamente liberato dal re e dalla regina, la sua reputazione era in rovina.
A 51 anni, Columbus era sempre più visto come un eccentrico dai membri della corte reale, forse a causa della sua convinzione che quando la Spagna avrebbe unito il mondo sotto il cristianesimo (che avrebbero rapidamente realizzato con l'oro e la ricchezza del Nuovo Mondo) che il mondo finirebbe. Tendeva anche a vestirsi come un semplice frate scalzo, piuttosto che l'uomo ricco che era diventato.
Anche così, la corona accettò di finanziare un ultimo viaggio di scoperta. Con il sostegno reale, Colombo trovò presto quattro navi idonee alla navigazione: la Capitana, Gallega, Vizcaina, e Santiago de Palos. I suoi fratelli, Diego e Bartolomeo, e suo figlio Fernando hanno firmato come equipaggio, così come alcuni veterani dei suoi precedenti viaggi.
Colombo non fu il benvenuto quando tornò sull'isola di Hispaniola. Troppi coloni ricordavano la sua amministrazione crudele e inefficace. Tuttavia, dopo aver visitato la Martinica e Portorico, fece di Hispaniola la sua destinazione perché aveva la speranza di poter scambiare Santiago de Palos per una nave più veloce mentre è lì. Mentre attendeva una risposta, Columbus si rese conto che si stava avvicinando una tempesta e mandò la parola all'attuale governatore, Nicolás de Ovando, che avrebbe dovuto considerare di ritardare la flotta che era in partenza per la Spagna.
Il governatore Ovando, risentito per l'interferenza, costrinse Colombo ad ancorare le sue navi in un estuario vicino. Ignorando i consigli dell'esploratore, inviò la flotta di 28 navi in Spagna. Un tremendo uragano ne affondò 24: tre tornarono e solo uno (ironicamente, quello che conteneva gli effetti personali di Colombo che avrebbe voluto mandare in Spagna) arrivò sano e salvo. Le stesse navi di Colombo, tutte gravemente danneggiate, rimasero comunque a galla.
Dopo l'uragano, la piccola flotta di Colombo partì alla ricerca di un passaggio a ovest, tuttavia le tempeste non si placarono e il viaggio divenne un inferno vivente. Le navi, già danneggiate dalle forze dell'uragano, subirono sostanzialmente più abusi. Alla fine, Colombo e le sue navi raggiunsero l'America centrale, ancorando al largo della costa dell'Honduras su un'isola che molti credono essere Guanaja, dove fecero le riparazioni che potevano e si rifornirono.
Durante l'esplorazione dell'America Centrale, Columbus ebbe un incontro che molti considerano il primo con una delle maggiori civiltà dell'entroterra. La flotta di Colombo entrò in contatto con una nave mercantile, una canoa molto lunga e larga, piena di merci e commercianti ritenuti Maya dallo Yucatan. I commercianti trasportavano strumenti e armi di rame, spade di legno e pietra focaia, tessuti e una bevanda simile alla birra a base di mais fermentato. Colombo, stranamente, decise di non indagare sull'interessante civiltà commerciale e invece di svoltare a nord quando raggiunse l'America centrale, andò a sud.
Colombo continuò a esplorare a sud lungo le coste dell'attuale Nicaragua, Costa Rica e Panama. Mentre era lì, Columbus e il suo equipaggio si scambiarono cibo e oro quando possibile. Incontrarono diverse culture autoctone e osservarono strutture in pietra e mais coltivato su terrazze.
All'inizio del 1503, la struttura delle navi iniziò a fallire. Oltre al danno provocato dalla tempesta che le navi avevano subito, si scoprì che erano anche infestate da termiti. Colombo salpò con riluttanza per Santo Domingo in cerca di aiuto, ma le navi arrivarono fino a Santa Gloria (St. Ann's Bay), in Giamaica, prima di essere inabili.
Colombo e i suoi uomini fecero ciò che potevano, rompendo le navi per creare rifugi e fortificazioni. Stabilirono una relazione con gli indigeni locali che portarono loro del cibo. Colombo fu in grado di comunicare a Ovando della sua situazione, ma Ovando non aveva né le risorse né la propensione ad aiutare. Colombo e i suoi uomini languirono in Giamaica per un anno, sopravvivendo a tempeste, ammutinamenti e una pace inquieta con gli indigeni. (Con l'aiuto di uno dei suoi libri, Colombo fu in grado di impressionare gli indigeni predicendo correttamente un'eclissi.)
Nel giugno del 1504 arrivarono finalmente due navi per recuperare Colombo e il suo equipaggio. Colombo tornò in Spagna solo per sapere che la sua amata regina Isabella stava morendo. Senza il suo sostegno, non sarebbe mai più tornato nel Nuovo Mondo.
Il viaggio finale di Colombo è notevole soprattutto per le nuove esplorazioni, principalmente lungo la costa dell'America centrale. È anche interessante per gli storici, che apprezzano le descrizioni delle culture native incontrate dalla piccola flotta di Colombo, in particolare quelle sezioni riguardanti i commercianti Maya. Alcuni membri del quarto equipaggio viaggiarono verso cose più grandi: il ragazzo di cabina Antonio de Alaminos alla fine pilotò ed esplorò gran parte dei Caraibi occidentali. Il figlio di Colombo, Fernando, scrisse una biografia del suo famoso padre.