Dopo il suo famoso viaggio di scoperta del 1492, Cristoforo Colombo fu incaricato di tornare una seconda volta, cosa che fece con uno sforzo di colonizzazione su larga scala che partì dalla Spagna nel 1493. Sebbene il secondo viaggio avesse molti problemi, fu considerato un successo perché un insediamento fu fondata: sarebbe poi diventata Santo Domingo, capitale dell'attuale Repubblica Dominicana. Columbus è stato governatore durante il suo soggiorno nelle isole. L'insediamento aveva bisogno di provviste, quindi Colombo tornò in Spagna nel 1496.
Colombo riferì alla corona al suo ritorno dal Nuovo Mondo. Fu costernato nell'apprendere che i suoi mecenati, Ferdinando e Isabella, non avrebbero permesso la presa degli schiavi nelle terre appena scoperte. Dato che aveva trovato poco oro o merci preziose per le quali commerciare, aveva fatto affidamento sulla vendita di schiavi nativi per rendere redditizi i suoi viaggi. Il re e la regina di Spagna permisero a Colombo di organizzare un terzo viaggio nel Nuovo Mondo con l'obiettivo di rifornire i coloni e continuare la ricerca di una nuova rotta commerciale verso l'Oriente.
Alla partenza dalla Spagna nel maggio del 1498, Colombo divise la sua flotta di sei navi: tre avrebbero portato Hispaniola immediatamente a portare rifornimenti disperatamente necessari, mentre gli altri tre avrebbero mirato a punti a sud dei Caraibi già esplorati per cercare più terra e forse persino la rotta per l'Oriente che Colombo credeva ancora essere lì. Lo stesso Colombo capitanò queste ultime navi, essendo nel profondo un esploratore e non un governatore.
La sfortuna di Colombo nel terzo viaggio iniziò quasi immediatamente. Dopo aver fatto lentamente progressi dalla Spagna, la sua flotta ha colpito la depressione, che è un tratto calmo e caldo dell'oceano con poco o nessun vento. Colombo e i suoi uomini trascorsero diversi giorni combattendo il caldo e la sete senza vento per spingere le loro navi. Dopo un po ', il vento è tornato e sono stati in grado di continuare. Colombo virò a nord, perché le navi erano a corto di acqua e voleva rifornirsi nei Caraibi familiari. Il 31 luglio, avvistarono un'isola, che Colombo chiamò Trinidad. Sono stati in grado di fornire lì e continuare a esplorare.
Per le prime due settimane di agosto 1498, Colombo e la sua piccola flotta esplorarono il Golfo di Paria, che separa Trinidad dal Sud America continentale. Nel corso di questa esplorazione, hanno scoperto l'Isola di Margarita e diverse isole minori. Hanno anche scoperto la foce del fiume Orinoco. Un fiume d'acqua dolce così potente poteva essere trovato solo in un continente, non in un'isola, e il sempre più religioso Colombo concluse che aveva trovato il sito del Giardino dell'Eden. Columbus si ammalò in questo periodo e ordinò alla flotta di dirigersi verso Hispaniola, che raggiunsero il 19 agosto.
Nei circa due anni trascorsi da quando Colombo era scomparso, l'insediamento su Hispaniola aveva visto alcuni periodi difficili. I rifornimenti e gli animi erano brevi e la vasta ricchezza che Colombo aveva promesso ai coloni durante l'organizzazione del secondo viaggio non era apparsa. Colombo era stato un povero governatore durante il suo breve mandato (1494-1496) e i coloni non erano felici di vederlo. I coloni si lamentarono amaramente e Columbus dovette impiccarne alcuni per stabilizzare la situazione. Rendendosi conto che aveva bisogno di aiuto per governare i coloni indisciplinati e affamati, Colombo inviò assistenza in Spagna. Fu anche qui che si ricorda che Antonio de Montesinos aveva tenuto un sermone appassionato e di grande impatto.
Rispondendo alle voci di conflitti e scarso governo da parte di Colombo e dei suoi fratelli, la corona spagnola mandò Francisco de Bobadilla a Hispaniola nel 1500. Bobadilla era un nobile e un cavaliere dell'ordine di Calatrava e gli furono conferiti ampi poteri dagli spagnoli corona, sostituendo quelli di Colombo. La corona doveva reggere l'imprevedibile Colombus e i suoi fratelli, che oltre ad essere tirannici governatori erano anche sospettati di raccogliere impropriamente ricchezza. Nel 2005 è stato trovato un documento negli archivi spagnoli: contiene resoconti di prima mano sugli abusi di Colombo e dei suoi fratelli.
Bobadilla arrivò nell'agosto del 1500, con 500 uomini e una manciata di schiavi nativi che Colombo aveva portato in Spagna durante un precedente viaggio: dovevano essere liberati con decreto reale. Bobadilla trovò la situazione così grave come aveva sentito. Colombo e Bobadilla si scontrarono: poiché c'era poco amore per Colombo tra i coloni, Bobadilla fu in grado di applaudire lui e i suoi fratelli in catene e gettarli in una prigione. Nell'ottobre del 1500, i tre fratelli Columbus furono rimandati in Spagna, ancora in catene. Dal rimanere bloccato nella depressione alla spedizione in Spagna come prigioniero, il terzo viaggio di Colombo fu un fiasco.
Di ritorno in Spagna, Colombo riuscì a liberarsi dai guai: lui e i suoi fratelli furono liberati dopo aver trascorso solo poche settimane in prigione.
Dopo il primo viaggio, Colombo aveva ottenuto una serie di importanti titoli e concessioni. Fu nominato Governatore e Viceré delle terre appena scoperte e gli fu conferito il titolo di Ammiraglio, che sarebbe passato ai suoi eredi. Nel 1500, la corona spagnola stava cominciando a pentirsi di questa decisione, poiché Colombo aveva dimostrato di essere un pessimo governatore e le terre che aveva scoperto avevano il potenziale per essere estremamente redditizie. Se i termini del suo contratto originale fossero rispettati, la famiglia Columbus alla fine avrebbe sottratto una grande quantità di ricchezza dalla corona.
Anche se fu liberato dalla prigione e la maggior parte delle sue terre e ricchezza furono restaurate, questo incidente diede alla corona la scusa di cui avevano bisogno per spogliare Colombo di alcune delle costose concessioni che avevano inizialmente accettato. Sono finite le posizioni di Governatore e Viceré e anche i profitti sono stati ridotti. I figli di Colombo in seguito hanno combattuto per i privilegi concessi a Colombo con un successo misto, e le discussioni legali tra la corona spagnola e la famiglia Columbus su questi diritti sarebbero continuate per qualche tempo. Il figlio di Colombo, Diego, avrebbe infine ricoperto l'incarico di governatore di Hispaniola a causa dei termini di questi accordi.
Il disastro che fu il terzo viaggio portò sostanzialmente a termine l'Era di Colombo nel Nuovo Mondo. Mentre altri esploratori, come Amerigo Vespucci, credevano che Colombo avesse trovato terre precedentemente sconosciute, sosteneva ostinatamente l'affermazione di aver trovato il confine orientale dell'Asia e che avrebbe presto trovato i mercati di India, Cina e Giappone. Sebbene molti a corte credessero che Colombo fosse pazzo, era in grado di mettere insieme un quarto viaggio, che se non altro fosse stato un disastro più grande del terzo.
La caduta di Colombo e della sua famiglia nel Nuovo Mondo crearono un vuoto di potere e il re e la regina di Spagna lo colmarono rapidamente con Nicolás de Ovando, un nobile spagnolo nominato governatore. Ovando era un governatore crudele ma efficace che spazzò senza pietà gli insediamenti nativi e continuò l'esplorazione del Nuovo Mondo, ponendo le basi per l'Età della Conquista.