Jefferson è cresciuto in Virginia ed è cresciuto con i bambini orfani dell'amico di suo padre, William Randolph. Fu educato da 9 a 14 anni da un sacerdote di nome William Douglas dal quale imparò il greco, il latino e il francese. Ha poi frequentato la scuola del reverendo James Maury prima di frequentare il College of William and Mary. Ha studiato legge con George Wythe, il primo professore di diritto americano. Fu ammesso al bar nel 1767.
Jefferson era il figlio del colonnello Peter Jefferson, piantatore e funzionario pubblico, e Jane Randolph. Suo padre morì quando Thomas aveva 14 anni. Insieme avevano sei sorelle e un fratello. Il 1 ° gennaio 1772 sposò Martha Wayles Skelton. Tuttavia, è morta dopo dieci anni di matrimonio. Insieme hanno avuto due figlie: Martha "Patsy" e Mary "Polly". Ci sono anche speculazioni sulla discendenza di diversi bambini da parte dello schiavo Sally Hemings.
Jefferson prestò servizio nella House of Burgesses (1769-74). Ha discusso contro le azioni della Gran Bretagna e faceva parte del Comitato di corrispondenza. Fu membro del Congresso continentale (1775-6) e poi divenne membro della Virginia House of Delegates (1776-9). Fu il governatore di Va. Durante parte della guerra rivoluzionaria (1779-81). Fu inviato in Francia come ministro dopo la guerra (1785-89).
Il presidente Washington ha nominato Jefferson come primo segretario di Stato. Si scontrò con Alexander Hamilton, Segretario del Tesoro, su come gli Stati Uniti avrebbero dovuto trattare con Francia e Gran Bretagna. Hamilton desiderava anche un governo federale più forte di Jefferson. Jefferson alla fine si dimise perché vide che Washington era più fortemente influenzato da Hamilton di lui. Jefferson in seguito ricoprì la carica di Vice Presidente sotto John Adams dal 1797-1801.
Nel 1800, Jefferson era il candidato repubblicano con Aaron Burr come vicepresidente. Ha corso una campagna molto controversa contro John Adams sotto la quale aveva ricoperto il ruolo di Vice Presidente. I federalisti hanno usato gli atti alieni e di sedizione a loro vantaggio. A questi erano stati opposti vigorosamente Jefferson e Madison che avevano sostenuto di essere incostituzionali (risoluzioni del Kentucky e della Virginia). Jefferson e Burr hanno legato nel voto elettorale che ha creato una controversia elettorale descritta di seguito.
Anche se si sapeva che Jefferson era candidato alla presidenza e Burr alla carica di vicepresidente, nelle elezioni del 1800, chiunque avesse ricevuto il maggior numero di voti sarebbe stato eletto presidente. Non c'erano disposizioni che chiarissero chi era in corsa per quale ufficio. Burr ha rifiutato di concedere, e il voto è andato alla Camera dei Rappresentanti. Ogni stato ha espresso un voto; ci sono voluti 36 voti per decidere. Jefferson ha vinto portando 10 Stati su 14. Ciò ha portato direttamente al passaggio del dodicesimo emendamento che ha corretto questo problema.
Jefferson fu rinominato dal caucus nel 1804 con George Clinton come vicepresidente. Corse contro Charles Pinckney dalla Carolina del Sud. Durante la campagna, Jefferson vinse facilmente. I federalisti furono divisi con elementi radicali che portarono alla caduta del partito. Jefferson ha ricevuto 162 voti elettorali contro i 14 di Pinckney.
Il trasferimento senza poteri del potere tra il federalista John Adams e il repubblicano Thomas Jefferson fu un evento significativo nella storia americana. Jefferson trascorse del tempo a occuparsi dell'agenda federalista con la quale non era d'accordo. Lasciò che gli Atti Alien e Sedition finissero senza rinnovamento. Aveva la tassa sul liquore che ha causato l'abrogazione di Whiskey Rebellion. Ciò ha ridotto le entrate del governo portando Jefferson a tagliare i costi riducendo i militari, basandosi invece sulle milizie statali.
Un importante evento iniziale durante l'amministrazione di Jefferson fu il caso giudiziario, Marbury v. Madison, che ha istituito il potere della Corte Suprema di governare gli atti federali incostituzionali.
Durante la sua permanenza in carica (1801-05), l'America iniziò una guerra con gli Stati Barbary. Gli Stati Uniti hanno reso omaggio ai pirati di quest'area per fermare gli attacchi alle navi americane. Quando i pirati chiesero più soldi, Jefferson rifiutò di condurre Tripoli a dichiarare guerra. Ciò si concluse con successo per gli Stati Uniti che non erano più tenuti a rendere omaggio a Tripoli. Tuttavia, l'America ha continuato a pagare al resto degli Stati Barbary.
Nel 1803, Jefferson acquistò il territorio della Louisiana dalla Francia per $ 15 milioni. Questo è considerato l'atto più importante della sua amministrazione. Mandò Lewis e Clark nella loro famosa spedizione per esplorare il nuovo territorio.
Nel 1807, Jefferson pose fine alla tratta di schiavi stranieri a partire dal 1 ° gennaio 1808. Stabilì anche il precedente privilegio esecutivo come spiegato sopra.
Alla fine del suo secondo mandato, Francia e Gran Bretagna erano in guerra e le navi commerciali americane venivano spesso prese di mira. Quando gli inglesi salirono a bordo della fregata americana, Chesapeake, costrinsero (impressionarono) tre soldati a lavorare sulla loro nave e ne uccisero uno per tradimento. In risposta Jefferson firmò l'Embargo Act del 1807. Ciò ha impedito all'America di esportare e importare merci straniere. Jefferson pensava che ciò avrebbe avuto l'effetto di danneggiare il commercio in Francia e Gran Bretagna. Tuttavia, ebbe l'effetto opposto, danneggiando il commercio americano.