Nata in Oklahoma, il padre di Mankiller era di origini cherokee e sua madre di origini irlandesi e olandesi. Era una delle undici fratelli. Il suo bisnonno era uno dei 16.000 che erano stati trasferiti in Oklahoma negli anni 1830 in quella che è stata chiamata la Via delle lacrime.
La famiglia Mankiller si trasferì da Mankiller Flats a San Francisco negli anni '50, quando una siccità li costrinse a lasciare la loro fattoria. Ha iniziato a frequentare il college in California, dove ha incontrato Hector Olaya, che ha sposato a diciotto anni. Hanno avuto due figlie. Al college, Wilma Mankiller era coinvolta nel movimento per i diritti dei nativi americani, in particolare nella raccolta di fondi per attivisti che avevano preso il controllo della prigione di Alcatraz e anche coinvolti nel movimento delle donne.
Dopo aver conseguito la laurea e aver divorziato dal marito, Wilma Mankiller è tornata in Oklahoma. Inseguendo una maggiore istruzione, è rimasta ferita durante il viaggio all'università in un incidente che l'ha ferita così gravemente che non era certo che sarebbe sopravvissuta. L'altro autista era un caro amico. Fu poi colpita per un po 'con miastenia grave.
Wilma Mankiller divenne un organizzatore della comunità per la Cherokee Nation ed era notevole per la sua capacità di ottenere borse di studio. Ha vinto le elezioni come vice capo della nazione di 70.000 membri nel 1983 e ha sostituito il capo principale nel 1985 quando ha rassegnato le dimissioni per assumere una posizione federale. È stata eletta a pieno titolo nel 1987 - la prima donna a ricoprire tale carica. È stata rieletta di nuovo nel 1991.
Nella sua posizione di capo, Wilma Mankiller ha supervisionato sia i programmi di assistenza sociale sia gli interessi commerciali tribali e ha ricoperto il ruolo di leader culturale.
È stata nominata donna dell'anno della rivista Magazine nel 1987 per i suoi successi. Nel 1998, il presidente Clinton ha assegnato a Wilma Mankiller la medaglia della libertà, il più alto onore conferito ai civili negli Stati Uniti.
Nel 1990, i problemi renali di Wilma Mankiller probabilmente ereditati da suo padre che morì di malattia renale, portarono suo fratello a donarle un rene.
Wilma Mankiller ha continuato a ricoprire il ruolo di Capo principale della Nazione Cherokee fino al 1995. In quegli anni ha anche lavorato nel consiglio della Ms. Foundation for Women e ha scritto fiction.
Dopo essere sopravvissuta a diverse malattie gravi, tra cui malattie renali, linfomi e miastenia grave e un grave incidente automobilistico all'inizio della sua vita, Mankiller è stata colpita da un cancro al pancreas ed è morta il 6 aprile 2010. La sua amica, Gloria Steinem, si era scusata dalla partecipazione in una conferenza di studi sulle donne per stare con Mankiller nella sua malattia.